Il co presidente Claudio Mencacci ha fatto il punto con la giornalista Valentina Arcovio sull’evoluzione delle terapie antidepressive. “Oggi la ricerca ha aperto la strada a una nuova generazione di farmaci, apparentemente più efficaci e ad azione più rapida rispetto a qualsiasi altro predecessore”.

L’articolo è su Innlife (nnovation in Life science), testata giornalistica italiana che parla di innovazione nell’ambito delle scienze della vita.

Perché ne stiamo parlando

Mezzo secolo dopo il Prozac, una nuova generazione di farmaci contro la depressione sta portando speranza in un campo rimasto per troppo tempo fermo e incapace di offrire opzioni valide per tutti i pazienti. È cambiato il paradigma di cura.

L’8 maggio 1972, un ricercatore della Eli Lilly di Indianapolis, di nome Jong-Sin Horng, testò un composto sviluppato dal suo team e ha scoperto che aveva una proprietà molto particolare: l’agente, chiamato Lilly 110140, alterava l’attività chimica nel cervello legata alla depressione. Risultò leggermente efficace e con meno effetti collaterali rispetto ai vecchi antidepressivi. Inoltre, i ricercatori non riscontrarono nessun rischio di overdose. Qualche anno dopo, nel 1987, la Food and Drug Administration approvò questo composto, con il nome commerciale di Prozac, per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. Il farmaco è stato per lungo tempo il prodotto di punta della Lilly. Tuttavia, dopo qualche decennio di fama e successo, intorno alla metà degli anni 2000, sono iniziati ad apparire sempre più chiari i limiti del Prozac, così come quelli dei suoi successori, tutti appartenenti a una classe di farmaci chiamata inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Oggi questi farmaci, all’epoca considerati rivoluzionari, stanno lasciando il passo a nuove opzioni terapeutiche, più efficaci e, soprattutto, ad azione rapida.

I limiti degli inibitori della ricaptazione della serotonina

“Gli SSRI di solito impiegano tre settimane o più per fare effetto e la loro efficacia per alcuni pazienti è piuttosto limitata specialmente quelli affetti da depressione maggiore”, spiega Claudio Mencacci- e anche gli effetti collaterali dello stesso Prozac hanno iniziato ad apparire sempre meno banali. Non solo aumento di peso e disfunzione sessuale, per citarne qualcuno, ma anche alcuni eventi avversi più gravi. Tanto che nel 2006, i regolatori americani hanno aggiunto un avvertimento sul bugiardino di questi farmaci: un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari negli adolescenti e nei giovani adulti”. Diversi ricerche di efficacia delle molecole SSRI hanno portato dati che hanno raffreddano le aspettative sulla “scienza della serotonina”, nonostante i miliardi di finanziamenti governativi per la ricerca. L’importanza di questi farmaci per trattare la depressione – una malattia che oggi interessa quasi 300 milioni di persone in tutto il mondo, con un costo per la società di oltre 200 miliardi di dollari all’anno – è stato ridimensionato significativamente.

Dalle sostanze psichedeliche una nuova generazione di farmaci

Una parziale delusione che ha bruciato per lunghissimo tempo. Gli scienziati e i produttori di farmaci sembravano così spaesati che per diverso tempo hanno fatto una gran fatica a cercare una nuova chiave per contrastare la depressione. “Oggi, però, la ricerca ha aperto la strada a una nuova generazione di farmaci, apparentemente più efficaci e ad azione più rapida rispetto a qualsiasi altro predecessore”, prosegue Mencacci. “Un progresso, come spesso accade nella storia della medicina, che è stato raggiunto un po’ per caso e da fonti improbabili, come piccoli studi su droghe (sostanze)  ricreative, come la ketamina, un anestetico ampiamente utilizzato e un tempo popolare come droga da club, e la psilocibina, il principio attivo dei ‘funghi magici’”, aggiunge. Gli studi sulla ketamina (l’ultimo dei quali pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine) sono letteralmente esplosi emanando una sorta di bagliore nell’oscurità, facendo notizia in tutto il mondo. Si è così tornati a sperare. Nuove aspettative, nuovi bersagli molecolari e una nuova popolazione target, cioè persone con depressione resistente al trattamento che in genere erano state escluse da altri studi.

L’ascesa dell’esketamina contro la depressione resistente al trattamento

L’esketamina appartiene a una classe di farmaci chiamati antagonisti del recettore N-metil D-aspartato (NMDA) ed è derivata dalla ketamina, un anestetico dissociativo utilizzato negli ospedali e nelle cliniche veterinarie. “In realtà la ketamina ha una lunga storia di utilizzo per il trattamento della depressione, con studi condotti tra il 2000 e il 2006 che già allora hanno dimostrato che questa sostanza potesse essere un valido trattamento alternativo per la depressione”, precisa Mencacci. La ketamina può offrire un rapido sollievo ai pazienti con depressione resistente al trattamento, con alcune persone che potenzialmente ne avvertono i benefici già entro circa 40 minuti. Si tratta di un netto miglioramento rispetto al dover aspettare alcune settimane intere prima che gli effetti degli SSRI si manifestino. Anche la stessa esketamina funziona in modo diverso dagli antidepressivi tradizionali: invece di prendere di mira alcuni neurotrasmettitori nel cervello, come la serotonina e la norepinefrina, prende di mira esclusivamente il sistema del glutammato, che è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello. In sostanza, l’esketamina si lega ai neuroni inibitori del cervello, provocando un’eccitazione netta nelle aree del cervello che fanno parte del circuito della depressione. L’esketamina, commercializzato con il nome Spravato, e approvato sia dalla FDA che dall’EMA e dall’AIFA, è indicato in combinazione con un antidepressivo orale per il trattamento della depressione negli adulti che hanno provato altri farmaci antidepressivi ma non ne hanno tratto beneficio, ovvero con depressione resistente al trattamento.

Nuovi farmaci puntano alla “via” del GABA e ai recettori NMDA

Il secondo farmaco della nuova era che ha raggiunto il mercato subito dopo l’esketamina è il zuranolone, per la depressione postpartum, sviluppato da Sage Therapeutics, approvato dalla FDA. “Zuranolone agisce specificamente sul sistema GABA, un percorso importante implicato nella depressione”, aggiunge Mencacci. “La sua azione è rapida con alcuni pazienti che possono sentirsi meglio entro due o tre giorni. Ma è necessario solo un ciclo di 2 settimane – continua – con gli effetti che si mantengono ben oltre il periodo di quelle due settimane. Ciò elimina il peso di dover assumere antidepressivi cronicamente e aiuta anche a ridurre al minimo eventuali effetti collaterali”. Auvelity è un altro antidepressivo approvato circa un anno fa dalla FDA. È una combinazione di destrometorfano, meglio conosciuto come sedativo della tosse, e bupropione, usato per trattare il disturbo depressivo maggiore e facilitare la cessazione del fumo. “Mentre il destrometorfano colpisce i recettori NMDA, glutammato-1 e sigma-1 nel cervello, che sono tutti implicati nella fisiopatologia della depressione, l’inibizione del citocromo P450 del bupropione – spiega Dell’Osso – aumenta i livelli ematici del destrometorfano, consentendone la somministrazione una volta al giorno. Si ritiene che Auvelity, che non è ancora disponibile in Italia, fornisca un sollievo ad azione più rapida rispetto agli antidepressivi tradizionali e potrebbe essere particolarmente efficace per le persone con depressione resistente al trattamento, fornendo sollievo entro una settimana dall’inizio.

La depressione non è più considerata una sola malattia

“Nuovi farmaci e nuove idee stanno ora trasformando un campo rimasto a lungo stagnante, aprendo la strada a una pratica più precisa e individualizzata del trattamento della depressione”, spiega Mencacci. E il potenziale di questi e dei composti a essi correlati di generare un sollievo duraturo e un’azione rapida ha attratto una nuova generazione di investitori, startup biotecnologiche e case farmaceutiche. Ad oggi sono in cantiere più di 60 composti che rappresentano nuovi approcci terapeutici. “Mentre una volta la depressione veniva considerata come una singola malattia, le nuove scoperte farmacologiche stanno spingendo il campo a rivalutare la diagnosi stessa, con la consapevolezza che diversi sottotipi di depressione rispondono a diversi approcci terapeutici”, sottolinea l’esperto. “Oggi pensiamo alla depressione come un male da contrastare con una medicina personalizzata, costruita su ‘misura’ del singolo paziente. Un cambio di paradigma – conclude Mencacci – che ha ripercussioni importanti sia sul fronte diagnostico, sia su quello terapeutico e su quello della ricerca di nuovi farmaci”.

L’ingresso di questi nuovi farmaci è certamente un’ottima notizia, ma ci sono ancora molte altre sfide da affrontare. Non è ancora chiaro quali siano i target precisi su cui concentrarsi, e quali siano gli effetti a lungo termine delle nuove soluzioni proposte.

Link articolo: Depressione: una nuova generazione di farmaci – INNLIFES